Wstąpiwszy na polski tron Władysław Jagiełło (być może rekompensując opactwu straty poniesione przez litewski najazd z roku 1370) otoczył klasztor szczególną opieką. Ufundował ozdobienie kościoła rusko – bizantyjską polichromią, kazał pokryć dach ołowianą blachą oraz wyposażył świątynie w sprzęty liturgiczne i bardzo wówczas kosztowne organy. Przed każdą wyprawą wojenną – także przed wojną z Zakonem Krzyżackim z roku 1410 –król pielgrzymował na Święty Krzyż. Przybywał tu także zawsze przed podjęciem ważnych dla Państwa Polskiego decyzji.
W czasach Kazimierza Jagiellończyka, ówczesny opat Michał z Lipia, przy znaczącej pomocy króla i kardynała Oleśnickiego, rozbudował kościół. Okazją stała się odbudowa ze zniszczeń spowodowanych pożarem z roku 1447. Kościół, nie mieszczący już licznych grup pątników, rozbudowany został w kierunku wschodnim. Rozebrano stare prezbiterium pamiętające początki chrześcijaństwa w Polsce i dobudowano nowe, bardzo obszerne, o powierzchni równie dużej jak cały ówczesny korpus świątyni. Zbudowano także zakrystię i pomieszczenia mieszkalne wokół krużganków. Kiedy w roku 1459 wybuchł znowu pożar, szkody po nim naprawione zostały szybko i w 1461 roku dokonano rekonsekracji kościoła. Dzięki opatowi i jego staraniom klasztor stał się istotnym ośrodkiem życia religijnego i wiedzy teologicznej. Wielu zakonników posiadało stopnie naukowe, stale też wzbogacano klasztorną bibliotekę.
Po Michale z Lipia opatem został Maciej z Pyzdr, nie ustępujący pod żadnym względem swemu wielce godnemu i zasłużonemu poprzednikowi. W roku 1491 dobudował on od północnej strony nowe skrzydło, przeznaczając je na szpital i aptekę. Odtąd medycyna i farmacja stały się świecką specjalnością klasztoru.
Wiek XVI zaznaczył się w świętokrzyskim klasztorze jako okres stagnacji a nawet upadku. Niszczone przez Tatarów (znów nękających Ziemie Sandomierską po dwuchsetletniej przerwie) klasztorne budynki ulegały dewastacji. Pozytywne zmiany nastąpić miały dopiero z początkiem XVII stulecia, za sprawą Mikołaja Oleśnickiego. W latach 1614 – 20 wybudowana została kaplica – mauzoleum rodu Oleśnickich. Wzniesiono ją na planie kwadratu nakrywając promieniście użebrowaną kopułą opartą na żagielkach. W roku 1723 kaplica zmieniła swe przeznaczenie – przeniesiono do niej relikwie Krzyża Świętego. Powstał w niej wtedy organowy chór i przebito dwuskrzydłowe drzwi prowadzące z krużganków.
Kopułę i ściany kaplicy pokrywają malowidła. Część ich pochodzi z wieku XVII, inne powstały w XVIII stuleciu, pozostałe namalowano w wieku XIX lub XX. Ścianę wschodnią zajmuje wczesnobarokowy ołtarz główny, wykonany z marmuru kieleckiego i dębnickiego oraz z alabastru. W centralnej części ołtarza umieszczono krucyfiks, w zwieńczeniu alabastrową figurę Madonny z Dzieciątkiem. Południową ścianę kaplicy ozdabia wczesnobarokowy pomnik nagrobny fundatorów kaplicy z posągami przedstawiającymi Mikołaja Oleśnickiego i jego trzecią żonę, Zofię z Lubomirskich. O ile pomnik Mikołaja jest dziełem pochodzącym raczej z miejscowego, dość prowincjonalnego warsztatu, to nagrobek Zofii Oleśnickiej dowodzi, ze wyrzeźbiło go dłuto wybitnego twórcy, prawdopodobnie pochodzącego z północy Europy.